大象传媒

生存ダイナミクス研究センター
岩崎 憲治（いわさき　けんじ）教授

PROFILE

クライオ电子顕微镜で探る生体分子のカタチ

私たちの体を作っているタンパク质。それぞれが持つ机能が复雑に络み合って
生命活动が営まれていますが、それらを构成しているのは、わずか20种类のアミノ酸です。
タンパク质の多様な机能は、それらの并び方や空间构造に応じて生み出されており、
これに不具合が生じると病気を引き起こしたりします。
最先端のクライオ电子顕微镜を駆使して、これまで见ることのできなかった
タンパク质の构造を立体的に解析し、その机能の仕组みに迫ります。

解析が难しい生体分子

　物质の细かい构造を観察するには、顕微镜を使うのが一般的です。光学顕微镜では、试料の表面に可视光を当てて像を拡大しますが、光の代わりに电子线を使い、より高倍率で観察できるのが电子顕微镜です。电子が周囲の気体分子に邪魔されないようにするために、电子顕微镜の内部は真空になっています。ところがこれが、生体分子にとっては厄介。分子内に含まれる水分は、真空中ではどんどん蒸発してしまい、试料が変质してしまいます。かといって、水分を冻らせても、电子は氷の结晶中でぶつかり合い、试料にまで到达できません。そのため长い间、タンパク质などの生体分子を电子顕微镜で観察することはできない、とされていました。
　そこで使われるのが齿线を使った构造解析です。结晶に齿线を当て、その散乱から构造を求めますが、ここで使う试料は结晶でなくてはなりません。タンパク质も结晶化させることはできますが容易ではなく、観察用の试料を作る段阶で高いハードルがあります。
　そんなわけで、生体分子の构造解析は、生命现象の理解や创薬につながる大きなニーズがありながら、决め手となる解析手法がなかなか见つからないという、もどかしい状况が続いていました。

可能性を拓いたクライオ电子顕微镜

　そんな中で登场したのがクライオ电子顕微镜です。「クライオ」は「冷やす、低温」という意味。基本的な构造は従来の电子顕微镜のままですが、その名の通り、装置内が液体窒素で冷やされています。この冷えた装置に、液体に近い状态のまま冻らせた试料を挿入します。试料を冷却していることで电子线による试料の损伤も抑えられます。これによって、电子顕微镜による生体分子の构造解析の可能性が一気に拓けました。
　一见、単纯そうに思われるアイデアですが、この技术は2017年にノーベル化学赏を受赏しています。生体分子の构造解析は、それほど重要な课题だったのです。とりわけ画期的だったのは、カメラと解析技术の进展です。今どきの构造解析は、装置そのものの性能だけでは不十分で、精密な画像を撮影できるカメラと、そのデータを処理して立体的な画像を构筑するためのアルゴリズムがなければ成立しません。动画撮影による膨大なデータを扱うことのできるクラウド技术やパワフルなコンピュータも不可欠です。これらの技术がちょうどよいタイミングで开発され、组み合わされて、クライオ电子顕微镜は力を発挥できるようになりました。
　コロナウイルスのスパイク部分の构造解析にも、クライオ电子顕微镜が活跃しています。スパイクの先端部分の构造は、感染の前后で変化します。感染前の状态に固定化する抗体医薬ができれば、有効な対策になります。発生间もない时期に、こういった构造解析がタイムリーにできたのは、クライオ电子顕微镜の优れた性能と扱いやすさによるところが大きいのです。

希少疾患の治疗薬を探す

　现在注力しているのは、滑膜肉肿という希少ながんの治疗薬开発です。きっかけは、家族がこの病気に罹患したことでした。告知された时、即座に主治医に共同研究を申し入れ、遗伝子を提供してもらい、その解析から始めました。二つのタンパク质が融合することが原因となっていることは分かっているのですが、発症までのメカニズムはまだ谜です。この奇妙な融合タンパク质が本来の正常なタンパク质を追い出すことが、がん発症の引き金になるのではないかと言われており、构造解析によって、その一端を捉えることに成功しました。ここで决定的な役割を果たしたのも、クライオ电子顕微镜を使った精密な解析です。王道の医学的な研究ではなく、自分が得意な构造解析からアプローチすることで、病気に対する知见が多角的になるはずです。それが功を奏し、もう少しで治疗の手がかりが见つかりそうなところまできています。
　こういった希少疾患の研究は、大手の製薬会社などではなかなか手をつけることができませんから、アカデミアでこそ取り组むべきことです。かなりチャレンジングなテーマですが、筑波大には、连携协力がしやすい环境があるのが、何よりの强み。いろいろな人の力も借りながら、比较的短期间で、想像以上の成果が得られているという手応えがあります。

不人気な分野が一跃最先端に

　大学院生の顷はウイルスの研究をしていましたが、周りの研究者たちの実験スピードの速さに惊かされました。胜ち目がないと思い、少し分野を変えようと、相谈した先生に勧められたのが电子顕微镜の研究でした。何も分からない状态から、とにかく取り掛かってみました。何年もかけてデータを集めて一つの构造を导き出す、そんな地道な研究でしたが、この分野を専门にしている人は少なく、自分にもチャンスがありそうに思えました。
　とはいえ、当时の构造解析の主流はやはり齿线。分解能もいまひとつで、目立った技术革新もなかった电子顕微镜は不人気で、研究に见切りをつけて、齿线の分野へ移行する人もいたほどです。しかし、クライオ电子顕微镜と出会って、光が见えてきました。
　クライオ电子顕微镜は、普通の电子顕微镜とは异なり、国内でもごく限られた研究机関にしか设置されていません。その一つが筑波大です。2台を导入し、公司も含めて他机関の研究者も使えるように运用体制を整えて、この3月から利用を开始しました。すでに、数ヶ月先まで予约が埋まっており、思うように自分の研究に使えないこともしばしば。しかし、それだけ期待の大きな装置だということがうかがわれます。ただ、自动化が进んでいるものの、质の高い解析结果を提供するためには、システムや试料についての専门的な知识とスキルを持ったオペレーターの力が重要で、そのための人材育成も急务です。

使えるものは何でも使って

　研究の基本方针は「见たいものを见るためには何でも使う」。目的とする构造解析のためには、クライオ电子顕微镜だけではなく、全国にあるさまざまな分析装置を利用します。だからこそ、筑波大の装置も、多くの研究者に使ってもらいたいと考えています。创薬の研究は、途中で顿挫してしまうものも少なくありませんが、社会全体にとって必要な研究です。临床で使える薬剤の完成に向けて、最后まできちんとやり遂げる、その姿势が崩れることはありません。

筑波大学生存ダイナミクス研究センター
岩崎プロジェクト（构造ダイナミクス）

定まった构造を形成しないタンパク质は数多く存在し、しかもそれらは病気の原因となることが多いが、构造が特定できなければその働きを予测することは困难である。希少疾患である滑膜肉肿の原因となるタンパク质もその一つで、このような难敌を相手に、さまざまな构造解析の手法を駆使して、このタンパク质ががんを引き起こすメカニズムの解明とそれに対する创薬に挑む。ライフサイエンスは、ビッグサイエンス。他分野の専门家とも积极的に协働して研究を进めている。